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      探索發現 · 交大智慧

      CELL雜志刊登附屬仁濟醫院系統性紅斑狼瘡研究最新成果

      4月25日,上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海風濕病研究所所長沈南課題組、中科院生化與細胞所的陳玲玲課題組、中科院計算生物學研究所楊力課題組合作在《細胞》(Cell期刊)發表題為《環形RNA的結構與穩定性參與調控先天免疫PKR的激活》(Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity)的研究論文。該研究,不但解釋了SLE發病過程中先天免疫通路異常激活的原因,還為SLE新型、個體化的治療手段的開發,疾病標志物的開發等提供了潛在的靶點。

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      據沈南介紹,系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種全身性的慢性自身免疫病,可以造成患者的多個器官受損,臨床表現多樣,嚴重者危及生命,致死率在自身免疫病中居高不下。世界范圍內,亞洲人SLE的發病率較高,其中女性患者占90%,尤其是生育期女性,嚴重影響生育能力。我國狼瘡的患病率為1‰,是西方白種人群的8-10倍,發病人群高達數百萬,是名副其實的“狼瘡王國”。由于發病機理不明,目前尚無根治的手段,臨床上缺乏有效的、可以指導治療及判斷預后的生物標志物,缺乏特異性的、低副作用的治療手段,給患者和社會帶來重大負擔。

      沈南研究團隊以往通過功能基因組的研究策略發現SLE患者體內異常活化的關鍵致病通路與人體抗病毒免疫的信號通路(先天免疫)高度重疊,這一系列相關研究在國際上得到了同行的證實,受到了廣泛關注。基于這些發現,國際學界普遍認為先天免疫通路的異常活化是SLE分子病理的一個重要特征,在SLE的發病機制中占有重要的地位,因此針對先天免疫通路異常活化機制的研究是該領域的熱點問題,也是開發SLE治療新靶點的重要方向。而SLE患者為什么會有如此高度活化的先天免疫反應及異常升高的干擾素分子則一直困擾著整個研究領域的科學家和臨床醫生。

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      近年來,非編碼RNA研究的快速進展,為SLE發病機制的探索帶來了新的契機。沈南及其研究團隊在以往研究的基礎上,針對非編碼RNA在SLE發病機制中的作用進行了一系列的深入的研究,在國際上形成了重要的影響力。環形RNA(circRNA)則是由mRNA前體中的外顯子序列通過反向剪接產生的一類新的非編碼RNA分子,在真核生物中廣泛表達,具有細胞和組織特異性。由于發現時間不長,目前對其功能的理解尚不完全清楚。中科院生化與細胞所陳玲玲研究員和計算生物學研究所楊力硏究員長期以來深入系統研究該類特殊RNA的生物學,為研究該類RNA分子在人類疾病中的作用提供了重要的線索和獨特的研究技術與方法。三個具有各自特色和優勢的研究組聯合攻關,在對狼瘡患者免疫細胞的環形RNA的表達特征進行研究的時候,意外發現環形RNA在狼瘡患者免疫細胞中表達異常降低。發現細胞內部的環形RNA傾向于形成特定的RNA雙鏈結構,并起到阻止先天免疫通路在細胞中過度活化的作用。進一步發現SLE患者中RNA的識別及其下游通路的激活可以導致環形RNA的降解,并參與SLE先天免疫通路的異常激活。更加令人激動的是,在SLE患者原代PBMC中回復環形RNA的表達可以抑制先天免疫通路的異常激活。這一突破性進展對解釋長期以來困擾研究人員的“SLE患者高度活化的先天免疫反應及異常升高的干擾素分子”問題提供了重要的線索 。

      “先天免疫反應就像是一匹馬,脫韁了就會橫沖直撞,而環形RNA就像是套在馬上的韁繩。這為解決一直以來困擾我們臨床醫生的發病機理問題提供了新的視角”,沈南向記者介紹,“今年以來,國際上已有多個基于RNA治療的藥物完成了三期臨床試驗。盡管這一發現還是個基礎研究工作,但給紅斑狼瘡的新藥開發帶來了希望。”

      中國工程院院士曹雪濤認為,該工作把環形RNA與天然免疫應答調控機制以及紅斑狼瘡發病機制聯系在一起開展研究,為炎癥性自身免疫疾病發病機制及未來的干預治療提出了新的思路與潛在靶點。

      上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風濕病學科、自身免疫病研究中心、中澳個體化免疫學聯合研究中心沈南教授,中科院生化與細胞所陳玲玲研究員和中科院計算生物學研究所楊力研究員為本文共同通訊作者。在該課題研究中,三個課題組強強聯合,取得了國際領先的成果,得到了國際學術界好評。該課題得到了國家重點研發計劃和多項國家自然科學基金資助。

      仁濟醫院
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